Sekembalinya dari liburan musim panas, para siswa Kelas 3-E di Sekolah Menengah Kunugigaoka yang prestisius menghadapi rintangan yang tak terkalahkan. Menghadapi kemungkinan pemusnahan dunia, para siswa harus menemukan cara yang semakin rumit dan kreatif untuk membunuh guru mereka, Koro-sensei yang licik namun optimis dan penolong.
Namun, melenyapkan Koro-sensei bukanlah satu-satunya tujuan yang perlu dikhawatirkan para siswa. Gakuhou Asano, kepala sekolah akademi yang kejam dan tanpa ampun, berusaha mencegah kesuksesan Kelas 3-E dengan mencuci otak siswa pekerja keras lainnya menjadi mesin belajar yang kompetitif tanpa ampun. Permusuhan mulai berlarut-larut saat para pengkhianat dan pembunuh sama-sama berusaha untuk mengklaim hadiah di kepala Koro-sensei untuk diri mereka sendiri.
Nagisa Shiota, salah satu pembunuh paling terampil Kelas 3-E, menemukan dirinya di tengah konflik. Sementara dia bekerja untuk mempertahankan kedudukan akademisnya dan mencegah akhir dunia, urusan rumah tangga membahayakan tempatnya di Kelas 3-E. Bersama dengan teman-teman sekelasnya yang berdedikasi, dia sekarang harus menghadapi ancaman secara langsung.
