Meskipun namanya berarti “putri salju”, Shirayuki adalah seorang gadis ceria berambut merah yang tinggal di negara Tanbarun yang bekerja dengan rajin sebagai apoteker di toko herbal miliknya. Hidupnya berubah drastis ketika dia diperhatikan oleh pangeran Tanbarun yang konyol, Pangeran Raji, yang kemudian mencoba memaksanya untuk menjadi selirnya. Tidak mau melepaskan kebebasannya, Shirayuki memotong rambut merah panjangnya dan melarikan diri ke hutan, di mana dia diselamatkan dari Raji oleh Zen Wistalia, pangeran kedua dari negara tetangga, dan dua pembantunya. Berharap untuk membayar utangnya kepada ketiganya suatu hari nanti, Shirayuki mengarahkan pandangannya untuk mengejar karir sebagai dukun pengadilan di negara Zen, Clarines.
Akagami no Shirayuki-hime menggambarkan perjalanan Shirayuki menuju kehidupan baru di istana kerajaan Clarines, serta upaya Zen untuk menjadi seorang pangeran yang layak menyandang gelarnya. Saat persahabatan yang setia terjalin dan musuh yang mematikan terbentuk, Shirayuki dan Zen perlahan belajar untuk saling mendukung saat mereka berjalan di jalan mereka sendiri.