Sebuah peristiwa apokaliptik telah menghancurkan Jepang, hanya menyisakan dataran berpasir yang tak berujung, dan penyakit berkarat yang aneh meneror sisa-sisa peradaban. Menurut pemerintah, keadaan dunia baru yang mengerikan adalah hasil dari spora jamur yang disebarkan oleh orang-orang seperti Bisco Akaboshi, yang diberi label “Jamur Pemakan Manusia”.
Tapi Bisco akan memohon berbeda. Pada kenyataannya, dia adalah “Pelindung Jamur”, bertekad untuk mengungkap jamur “Sabikui” yang legendaris — dikatakan sebagai obat pamungkas untuk penyakit karat. Bergabung dengannya dalam pencariannya adalah kepiting raksasa Akutagawa dan dokter baik hati Milo Nekoyanagi, yang secara aktif mencari pengobatan keracunan karat untuk saudara perempuannya yang sakit. Terlepas dari prasangka yang ditujukan kepadanya oleh rakyat jelata, Bisco menolak untuk menyerah dalam upayanya untuk memurnikan dunia yang membusuk.